一、藥物雜質(zhì)的介紹

任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。

由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時(shí)與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過(guò)敏的主要原因。所以規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將其控制在一個(gè)安全、合理的限度范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。

藥品中的雜質(zhì)按其理化性質(zhì)一般分為三類(lèi)：

1、有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑

有機(jī)雜質(zhì)包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類(lèi)雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類(lèi)似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱(chēng)之為有關(guān)物質(zhì)。 無(wú)機(jī)雜質(zhì)是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是已知的。主要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無(wú)機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。 殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑，其研究可參考有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)屬于雜質(zhì)范疇，有關(guān)此類(lèi)雜質(zhì)的研究將在手性化合物研究指導(dǎo)原則中另行規(guī)定，本指導(dǎo)原則不作重復(fù)討論。生產(chǎn)過(guò)程中引入的外來(lái)污染物、原料藥的不同晶型不屬于本文討論范疇。 

2、按照其來(lái)源，雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)（包括：合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。

3、按照其毒性分類(lèi)，雜質(zhì)又可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。

另外，雜質(zhì)還可按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)，如其它甾體、其它生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。

二、藥物雜質(zhì)分析方法

分析方法的選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的專(zhuān)屬性與準(zhǔn)確性，因此，在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)首要問(wèn)題是選擇合適的雜質(zhì)分析方法。 

1、有機(jī)雜質(zhì)的分析方法 

有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)方法包括化學(xué)法、光譜法、色譜法等，因藥物結(jié)構(gòu)及降解產(chǎn)物的不同采用不同的檢測(cè)方法。通過(guò)合適的分析技術(shù)將不同結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)進(jìn)行分離、檢測(cè)，從而達(dá)到對(duì)雜質(zhì)的有效控制。隨著分離、檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展與更新，高效、快速的分離技術(shù)與靈敏、穩(wěn)定、準(zhǔn)確、適用的檢測(cè)手段相結(jié)合，幾乎所有的有機(jī)雜質(zhì)均能在合適的條件下得到很好的分離與檢測(cè)。

在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，目前普遍采用的雜質(zhì)檢測(cè)方法主要為高效液相色譜法（High PerformanceLiquidChromatography；HPLC）、薄層色譜法（Thin Layer Chromatography；TLC）、氣相色譜法（GasChromatography；GC）和毛細(xì)管電泳法（CapillaryElectrophoresis；CE）。應(yīng)根據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求等確定適宜的檢測(cè)方法。由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時(shí)，應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證，如，HPLC與TLC及HPLC與CE的互相補(bǔ)充，反相HPLC系統(tǒng)與正相HPLC系統(tǒng)的相互補(bǔ)充，HPLC不同檢測(cè)器檢測(cè)結(jié)果的相互補(bǔ)充等。 

2、無(wú)機(jī)雜質(zhì)的分析方法 

無(wú)機(jī)雜質(zhì)的產(chǎn)生主要與生產(chǎn)工藝過(guò)程有關(guān)。由于許多無(wú)機(jī)雜質(zhì)直接影響藥品的穩(wěn)定性，并可反映生產(chǎn)工藝本身的情況，了解藥品中無(wú)機(jī)雜質(zhì)的情況對(duì)評(píng)價(jià)藥品生產(chǎn)工藝的狀況有重要意義。對(duì)于無(wú)機(jī)雜質(zhì)，各國(guó)藥典都收載了經(jīng)典、簡(jiǎn)便而又行之有效的檢測(cè)方法。對(duì)于成熟生產(chǎn)工藝的仿制，可根據(jù)實(shí)際情況，采用藥典收載的方法進(jìn)行質(zhì)量考察及控制。對(duì)于采用新生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的新藥，鼓勵(lì)采用離子色譜法及電感耦合等離子發(fā)射光譜-質(zhì)譜（ICP-MS）等分析技術(shù)，對(duì)產(chǎn)品中可能存在的各類(lèi)無(wú)機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行定性、定量分析，以便對(duì)其生產(chǎn)工藝進(jìn)行合理評(píng)價(jià)，并為制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。 

通常情況下，不揮發(fā)性無(wú)機(jī)雜質(zhì)采用熾灼殘?jiān)ㄟM(jìn)行檢測(cè)。某些金屬陽(yáng)離子雜質(zhì)（銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、砷、鋅、鈷與鎳等）籠統(tǒng)地用重金屬限度檢查法進(jìn)行控制。因在藥品生產(chǎn)中遇到鉛的機(jī)會(huì)較多，且鉛易積蓄中毒，故作為重金屬的代表，以鉛的限量表示重金屬限度。如，需對(duì)某種（些）特定金屬離子或上述方法不能檢測(cè)到的金屬離子作限度要求，可采用專(zhuān)屬性較強(qiáng)的原子吸收分光光度法或具有一定專(zhuān)屬性的經(jīng)典比色法（如采用藥典已收載的鐵鹽、銨鹽、硒等的檢查法檢測(cè)藥品中微量鐵鹽、銨鹽和硒等雜質(zhì)）。雖然，重金屬檢查法可同時(shí)檢測(cè)砷，但因其毒性大，且易帶入產(chǎn)品中，故需采用靈敏度高、專(zhuān)屬性強(qiáng)的砷鹽檢查法進(jìn)行專(zhuān)項(xiàng)考察和控制，各國(guó)藥典收載的方法已歷經(jīng)多年驗(yàn)證，行之有效，應(yīng)加以引用。 由于硫酸根離子、氯離子、硫離子等多來(lái)源于生產(chǎn)中所用的干燥劑、催化劑或pH調(diào)節(jié)劑等，考察其在產(chǎn)品中的殘留量，可反映產(chǎn)品純度，故應(yīng)采用藥典中的經(jīng)典方法進(jìn)行檢測(cè)。如生產(chǎn)中用到劇毒物（如，氰化物等），須采用藥典方法檢測(cè)可能引入產(chǎn)品中的痕量殘留物。 對(duì)于藥典尚未收載的無(wú)機(jī)雜質(zhì)（如，磷酸鹽、亞磷酸鹽、鋁離子、鉻離子等）的檢測(cè)，可根據(jù)其理化特性，采用具有一定專(zhuān)屬性、靈敏度等的方法，如，離子色譜法、原子吸收分光光度法、比色法等。  

3、有機(jī)雜質(zhì)的定量方法

有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)一般多采用HPLC法，有時(shí)也采用TLC、GC等其它方法。

如，采用HPLC法，須采用峰面積法，具體定量方法有：

①外標(biāo)法（雜質(zhì)對(duì)照品法）；

②加校正因子的主成分自身對(duì)照法；

③不加校正因子的主成分自身對(duì)照法；

④峰面積歸一化法。